继阿斯利康的疫苗之后，强生研发的新冠肺炎疫苗也因为血栓反应遭到欧盟监管机构调查。欧洲药品管理局（EMA）当地时间4月9日公布，收到4例强生疫苗接种者出现严重血栓反应的报告，其中1人死亡。

美国东部时间周二（4月13日），美国食品药物管理局（FDA）建议暂停使用强生公司的新冠疫苗，同时开始调查6起18~48岁女性出现罕见血栓的报告。

值得注意的是，不管是阿斯利康的ChAdOx1 nCoV-19疫苗，还是强生的Ad26.COV2.S疫苗，都属于腺病毒载体疫苗，那么，腺病毒载体是血栓形成的主要原因吗？

1.欧洲药品管理局认为阿斯利康疫苗存在“非常罕见”的血栓风险，但使用该疫苗的益处要大于风险

2.发表于《新英格兰医学杂志》的两项研究结果显示，在出现血栓及血小板减少症状的阿斯利康疫苗接种者体内发现了高水平的针对PF4-肝素复合体或PF4的抗体反应，但尚不清楚疫苗诱导免疫性血小板减少症的原因

3.关于强生疫苗与血栓之间的潜在联系正在调查中，目前还尚不清楚是否由腺病毒载体技术导致了血栓问题

阿斯利康疫苗与血栓形成的潜在机理

在今年3月份的时候，因接种者出现血栓病例，丹麦、挪威、冰岛、意大利、奥地利等国陆续宣布暂停接种阿斯利康新冠疫苗。

数据显示，截止4月8日，欧盟共接种了2500万支阿斯利康疫苗，其中发现86例接种者同时出现血栓和血小板减少症状，大多数是60岁以下女性，其中18例死亡。

之后，欧洲药品管理局（EMA）介入调查，在4月7日的时候，EMA的安全委员会PRAC公布了调查结果。

调查认为罕见血栓应被列为一种阿斯利康疫苗的极罕见副作用，称接种该公司疫苗与血栓反应之间存在关联性，这些罕见副作用的 “合理的解释是（个体）对疫苗的免疫反应”，同时认为“使用该疫苗的益处超过风险”。

在4月10日的时候，《新英格兰医学杂志》（NEJM）上同时发表了两项关于阿斯利康疫苗与血栓形成的重要研究，一项来自挪威的研究团队，另一项来自德国。

在挪威团队的研究报告中，研究人员在超过13万接种者中发现了5例罕见的静脉血栓形成和血小板减少症状，这些症状出现在接种后7-10天，患者为32-54岁的医务工作者。

所有患者在血液中均发现高水平的血小板因子4-聚阴离子复合体（PF4-polyanion complexes），这种聚合物通常在接受肝素（heparin）注射的患者中出现，但这些患者均没有接受过肝素治疗。

所有患者的血液中均检测出高水平针对血小板因子4-聚阴离子复合体的抗体，这种抗体能够激活血小板，导致血栓的不正常形成和游离血小板数目的下降。

基于这些结果，研究人员认为，这些病例代表着一种非常罕见的与疫苗接种相关的肝素诱导血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia），并称之为“疫苗诱导的免疫性血小板减少症（VITT）”。

在德国团队的研究报告中，研究人员对11名在德国和奥地利接种ChAdOx1 nCov-19新冠疫苗后出现血栓或血小板减少的患者的临床和验血数据进行了分析。

在这11名患者中，9名为女性，年龄在22-49岁之间。在接种疫苗5-16日之后，患者出现一次或多次血栓形成事件。对患者血样的检测同样发现高水平的针对PF4-肝素复合体或PF4的抗体反应。

虽然关于阿斯利康疫苗诱导免疫性血小板减少症（VITT）的原因，目前还尚在研究中，但研究人员提供了诊断和治疗这些症状的潜在策略，它们包括使用高剂量的静脉输注免疫球蛋白，抑制Fcγ受体介导的血小板激活。

因为这一症状与肝素诱导血小板减少症非常相似，在检测排除肝素的作用之前，建议使用非肝素类抗凝血药物。

腺病毒载体是“原罪”吗？

继阿斯利康疫苗后，美国疾控中心（CDC）和美国食品药品管理局（FDA）在联合声明中确认了强生疫苗的接种者中出现极端副作用：6名18~48岁的女性在注射该疫苗6~13天后，患上了罕见的脑静脉窦血栓，目前已有一名患者死亡，另有一名内布拉斯加州女性的性命堪忧。

同时，该联合声明建议“暂停接种该疫苗”。根据美国CDC的数据，截至4月12日，全美已有680万人接种强生疫苗，还有900万剂已分发至各州。

目前，美国纽约州、康涅狄格州、马萨诸塞州、新泽西州等19个州，已宣布暂停接种强生疫苗。

虽然关于强生疫苗与血栓之间的潜在联系正在调查中，但这与此前阿斯利康疫苗接种者中出现的血栓症状极为相似，如果调查同样发现了高水平的针对PF4-肝素复合体或PF4的抗体反应，那么对腺病毒载体新冠疫苗来说，这可能是一个沉重的打击。

腺病毒是一种无包膜的双链DNA病毒，可引起呼吸道、眼部、胃肠道、尿路等感染，免疫功能正常的人感染后，多表现为自限性疾病。它可以承载外源基因，作为基因递送载体应用于疫苗研发。

腺病毒载体疫苗的构建原理是以腺病毒作为载体，将保护性抗原的基因重组到其基因组中，使用能表达保护性抗原基因的重组腺病毒制成的疫苗激活机体产生免疫反应，以获得免疫力。

强生疫苗和阿斯利康疫苗都是腺病毒载体疫苗，携带外源DNA基因组进入细胞，目前尚不清楚是否由腺病毒载体技术导致了血栓问题。

德国研究人员推测，腺病毒疫苗的外源DNA可能会引发某些人的免疫反应，也有可能是患者存在一些个人的生物学特性，使他们更容易产生过度免疫。

同时，美国CDC和FDA建议，过去三周内接种过强生疫苗的人，如果出现严重头痛、腹痛、腿痛或呼吸急促的症状，应及时联系医生。

但如果出现轻微头痛、发烧等与感冒相似的症状，无需特别担心，这些症状并不是血栓的征兆，而是人体免疫系统对疫苗正常产生的免疫反应。

参考文献：

[1] Schultz et al., (2021). Thrombosis and Thrombocytopeniaafter ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2104882.

[2] Greinacher et al., (2021). Thrombotic Thrombocytopeniaafter ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2104840.

[3]Joint CDC and FDA Statement on Johnson & Johnson COVID-19 Vaccine,https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/joint-cdc-and-fda-statement-johnson-johnson-covid-19-vaccine

[4]张倩,胡倩倩,王富珍,孙校金,尹遵栋.腺病毒载体疫苗研发进展[J].中国疫苗和免疫,2020,26(04):484-492.