癌症基因组测序联盟最近在广泛的人类癌症中调节基因表达的染色质修饰酶中编目分类了大量的体细胞突变，近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Somatic mutations of MLL4/COMPASS induce cytoplasmic localization providing molecular insight into cancer prognosis and treatment”的研究报告中，来自美国西北大学医学院等机构的科学家们成功定位了多种人类癌症中所发现的遗传突变背后的新型分子机制，这或有望作为新型生物标志物来改善对患者的分类和疗法选择。

研究者Zibo Zhao说道，我们很高兴能在一个分子项目上开展多年的研究，并将研究结果与对癌症患者的临床分层联系起来，尤其是在膀胱癌研究领域，同时我们还能进一步开发靶向性疗法来治疗膀胱癌，并能扩展到研究其它多种癌症，比如肺癌、结肠癌和其它实体瘤。MLL4基因属于一组被称之为Set1相关蛋白复合体（COMPASS，Complex of Proteins Associated with Set1）家族的基因，其存在于多种类型的人类癌症中，包括膀胱癌、结直肠癌、食管癌、子宫内膜癌和急性淋巴细胞白血病等。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2310063120

此前研究中，研究人员发现，携带MLL4突变的癌细胞或许对于嘌呤合成抑制剂（purine synthesis inhibitor）非常敏感，这种抑制剂能阻碍癌细胞的生长，这一发现或许就强调了MLL4作为治疗性靶点的潜力。这项研究中，研究人员利用CRISPR基因编辑技术识别出了携带MLL4突变的癌细胞西中的精确分子机制，通过对来自膀胱癌患者机体的组织样本应用免疫组化技术，科学家们就发现，MLL4突变或许会集中在癌细胞的细胞质中。随后研究人员在膀胱癌小鼠模型中使用了一种名为洛美曲索(Lometrexol)的代谢抑制剂，该抑制剂能明显降低MLL4突变小鼠的肿瘤分期，这就表明MLL4突变会能被用来根据患者对诸如洛美曲索等靶向性疗法的预期敏感性对患者进行分类。

研究者Edward M. Schaeffer博士说道，大约三分之一的膀胱癌患者都携带MLL4突变，洛美曲索的功能类似于甲氨蝶呤（methotrexate），后者是研究人员治疗膀胱癌化疗体系中的一部分，该研究或能解释为何这种药物仅会对大约一半的患者有效；相关研究结果表明，细胞质中的MLL4突变或能作为一种改善患者分层和治疗结局的特殊生物标志物。

MLL4的细胞质改变或许也能作为一种简单而强大的生物标志物，来更好地预测患者对甲氨蝶呤疗法体系的反应，然而很不幸的是，目前缺乏甲氨蝶呤疗法，在这种情况下最理想的治疗选择就是使用洛美曲索。相关研究发现或能指导开发新型靶向性疗法，从而在多种人类癌症和疾病中恢复MLL4的功能。

综上，本文研究提出了一种新方法，其能帮助研究人员根据细胞中中MLL4的存在来对膀胱癌患者进行分类分层，而那些细胞质中存在MLL4的患者或许就是研究人员确定的进行代谢疗法的很好的候选者。（来源：生物谷Bioon.com）