蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC），依靠将泛素连接酶招募到细胞内的目标蛋白上，通过蛋白酶体机制促进对致病蛋白的降解，使许多“不可成药”蛋白成为治疗靶点。迄今已有数十种PROTAC药物进入临床试验阶段。

与PROTAC类似，科学家们还开发出了自噬体靶向降解嵌合体（AUTAC）、溶酶体靶向降解嵌合体（LYTAC）和核糖体靶向降解嵌合体（RIBOTAC）。PROTAC和AUTAC主要靶向胞内蛋白，而LYTAC通常专注于捕获分泌蛋白和膜相关蛋白并进行降解，例如生长因子、疾病相关受体和细胞因子等，这些蛋白质约占人类蛋白质组的40%，是许多疾病的重要治疗靶点。

然而，与与PROTAC相比，LYTAC在设计、开发和靶向方面仍然存在挑战，急需设计和改进LYTAC技术，以提高其在疾病治疗中的有效性和功能性。

2024年2月2日，云南农业大学周合江助理研究员、国家纳米科学中心聂广军研究员等在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Anti-tumor immunotherapy using engineered bacterial outer membrane vesicles fused to lysosome-targeting chimeras mediated by transferrin receptor 的研究论文。

该研究开发了转铁蛋白受体（TfR）介导的溶酶体靶向降解嵌合体（TfR-LYTAC），并将其与细菌外膜囊泡（OMV）表面连接，开发了一个递送平台——OMV-LYTAC。

将LYTAC对PD-1/PD-L1通路的抑制和细菌OMV的免疫激活作用相结合，能够显著抑制了体内的肿瘤生长。

更重要的是，该蛋白靶向降解平台具有模块化和通用性，可用于靶向降解各种膜蛋白和细胞外蛋白，只需更换靶向蛋白的配体即可。

该研究设计了一种基因工程转铁蛋白受体（TfR）介导的溶酶体靶向降解嵌合体（TfR-LYTAC），它可以通过TfR介导的内吞作用有效地内化，并在培养细胞中靶向PD-L1进行溶酶体降解，但由于短半衰期和肿瘤靶向性不佳，在体内无法实现。研究团队通过将TfR-LYTAC融合到细菌外膜囊泡（OMV）表面，开发了一个递送平台——OMV-LYTAC。

经过工程改造的OMV-LYTAC，将LYTAC对PD-1/PD-L1通路的抑制和细菌OMV的免疫激活作用相结合，显著抑制了体内的肿瘤生长。

该研究提供了一种模块化和简单的遗传策略用于溶酶体靶向降解，以及用于体内肿瘤靶向的递送平台，为使用TfR-LYTAC系统靶向和降解细胞外蛋白铺平了道路。

近年来，蛋白质靶向降解领域得到了爆发式增长。溶酶体靶向降解嵌合体（LYTAC）代表了其中一种新方法，通过溶酶体途径诱导细胞外蛋白和膜蛋白的降解。但这种策略面临着复杂的化学合成和有效递送方面的重大挑战。

周合江、聂广军团队开发了基因编码的模块化LYTAC平台，能够通过回收转铁蛋白受体（TfR）和靶向蛋白的招募来降解膜相关蛋白。TfR的持续自我更新能力支持蛋白质稳态，确保TfR在介导目标蛋白降解中的长效性。理论上，这种TfR-LYTAC介导的降解系统可以应用于各种膜蛋白和细胞外蛋白，只需更换靶向蛋白的配体即可。因此，这种降解平台是通用且多功能的。（来源：生物世界）

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2024.01.002