免疫疗法已成为非常有前景的癌的治疗方法，以PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点为靶点的免疫检查点抑制剂改变了癌症治疗格局。然而，它们也会引起免疫相关不良事件（irAE），其中，结肠炎是一种常见且严重的irAE，结肠炎会导致严重的胃肠道不适，这让一些癌症患者不得不因此停止接受免疫疗法。

研究人员面临的问题是，接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者可能出现结肠炎，但接受检查点抑制剂治疗的实验室小鼠却没有这种现象。因此，研究人员无法研究免疫疗法的这种副作用究竟为何出现。

2024年1月4日，密歇根大学的研究人员在 Science 期刊发表了题为：Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors 的研究论文。

这项研究证明了CTLA-4免疫检查点抑制剂诱导的小鼠结肠炎依赖于其肠道微生物群组成，并进一步揭示了背后的机制，提出了一种减轻肠道免疫相关不良事件（irAE），又保留抗癌作用的新策略，这些发现可能支持开发出具有降低炎症毒性作用的下一代CTLA-4抑制剂。

为了解决小鼠模型无法出现人类患者在接受免疫检查点抑制剂治疗时可能出现的结肠炎问题，研究团队创建了一个新的小鼠模型，将野外捕获小鼠的肠道微生物群转入传统实验室小鼠模型中。

实验结果显示，携带了野外捕获小鼠的肠道微生物群的实验室小鼠，可以克服上述限制，它们在接受抗CTLA-4单抗治疗后会发生明显的结肠炎。

免疫检查点阻断诱导了携带野外捕获小鼠的肠道微生物群的C57BL/6小鼠模型出现结肠炎

进一步机制研究显示，肠道炎症是由产生IFNγ的CD4+T细胞的不受限激活和通过Fcγ受体信号通路外周诱导的调节性T细胞（Treg）的耗竭驱动的。因此，缺乏Fc结构域的抗CTLA-4纳米抗体，可以促进抗肿瘤反应，而又不引发结肠炎这一副作用。

抗CTLA-4纳米体在不诱发肠道炎症的情况下刺激抗癌免疫

这项研究证明了CTLA-4免疫检查点抑制剂诱导的小鼠结肠炎依赖于其肠道微生物群组成，并进一步揭示了背后的机制，还提出了既可以发挥免疫疗法的抗癌作用，同时又不引发结肠炎这一副作用的方法。这些发现可能支持开发具有降低炎症毒性的下一代 CTLA-4 抑制剂。

论文通讯作者 Gabriel Núñez 教授表示，这项研究是一个很好的例子，说明了解一种机制如何帮助我们开发出更有益的替代疗法。一旦确定了免疫疗法导致癌症患者结肠炎副作用的机制，就可以开发出克服这个问题并预防结肠炎的方法，同时保留抗肿瘤效果。

据悉，研究团队计划进行更多研究，以进一步了解免疫疗法引起结肠炎的机制，并寻求临床合作伙伴将这些发现转化到临床试验中。（来源：生物世界）

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh8342